來源：生物探索

隨著人均壽命的延長和生育率的降低，21世紀(jì)以來世界“變老”的速度明顯加快。而隨著老年人的增多，炎癥、神經(jīng)生物學(xué)變化、飲食和生活方式等導(dǎo)致的年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生率也在上升。

已有研究表明，減少飲食中必需的氨基酸蛋氨酸（Met），即蛋氨酸限制（MR），可以延長酵母、果蠅和嚙齒動(dòng)物的壽命，減少氧化損傷并改變大腦中的脂質(zhì)組成，增強(qiáng)神經(jīng)元的活力，改善高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠的記憶損害。但是，MR對與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降是否存在保護(hù)作用及其潛在機(jī)制目前仍不清楚。

近日，來自我國西北農(nóng)林科技大學(xué)的研究人員在《RedoxBiology》上發(fā)表了題為Methioninerestrictionalleviatesage-associatedcognitivedeclineviafibroblastgrowthfactor21的研究成果，其發(fā)現(xiàn)蛋氨酸限制可以通過激活營養(yǎng)因子FGF21而多方面顯著改善與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認(rèn)知能力下降。

https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101940

為了明確MR對認(rèn)知功能是否具有保護(hù)作用，研究人員對兩月齡、一年齡和十五月齡的小鼠進(jìn)行為期三個(gè)月的MR飲食處理，并檢測其體重、脂質(zhì)等身體指標(biāo)，同時(shí)通過莫里斯水迷宮、物體識(shí)別等行為測試對小鼠的認(rèn)知能力進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，MR顯著改善了15月齡和18月齡小鼠（初始年齡為12個(gè)月和15個(gè)月）中由年齡引起的認(rèn)知障礙，恢復(fù)了其衰老相關(guān)的自發(fā)性改變和物體識(shí)別測試指數(shù)的降低，同時(shí)也縮短了逃避潛伏期。

蛋氨酸限制減輕老年小鼠的認(rèn)知障礙

海馬體是認(rèn)知功能的神經(jīng)基礎(chǔ)。研究人員通過對小鼠海馬染色發(fā)現(xiàn)，MR抑制了老年小鼠齒狀回區(qū)域的神經(jīng)元變性，之后通過透射電子顯微鏡對5、15和18月齡小鼠海馬突觸的超微結(jié)構(gòu)和線粒體形態(tài)進(jìn)一步評估，以研究MR對突觸功能的影響。結(jié)果顯示，雖然MR對5月齡小鼠的突觸后密度沒有影響，但其顯著改善了15和18月齡衰老小鼠的海馬突觸超微結(jié)構(gòu)和線粒體的生物發(fā)生，使得PSD長度和寬帶增加、必需結(jié)構(gòu)蛋白Psd95表達(dá)上升、異常線粒體與正常線粒體的比率降低。

蛋氨酸的限制改善了老年小鼠海馬中突觸的超微結(jié)構(gòu)并改變了線粒體的生物發(fā)生

為了進(jìn)一步研究MR是如何調(diào)節(jié)大腦中這些重要生物學(xué)途徑的，研究人員對小鼠海馬進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測序，分析后發(fā)現(xiàn)18月齡的對照小鼠和MR小鼠的基因表達(dá)模式呈相反狀態(tài)，在衰老MR小鼠海馬體中，隨年齡增長而增加的成纖維細(xì)胞生長因子1（Fgfr1）和其受體復(fù)合物β-klotho的表達(dá)水平被下調(diào)，而隨年齡而降低的成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）的表達(dá)被顯著激活，其他海馬神經(jīng)結(jié)構(gòu)相關(guān)基因的表達(dá)也受到了影響。

由于炎癥和氧化穩(wěn)態(tài)與神經(jīng)元細(xì)胞功能和認(rèn)知功能也密切相關(guān)，研究人員對MR小鼠海馬中的炎性細(xì)胞因子及氧化標(biāo)記物進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)MR降低了衰老導(dǎo)致的炎癥因子升高，同時(shí)激活了抗氧化劑防御系統(tǒng)，也降低了衰老小鼠皮質(zhì)中的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和氧化損傷標(biāo)記物水平。此外，其還通過線粒體膜電位觀察到FGF21改善了神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激。這表明，F(xiàn)GF21可能是介導(dǎo)MR發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)功能的分子靶標(biāo)。

MR介導(dǎo)的老年小鼠認(rèn)知障礙改善需要FGF21

之后，研究人員構(gòu)建了敲除衰老小鼠中的Fgf21，進(jìn)一步探索MR的神經(jīng)保護(hù)功能是否需要FGF21激活。對小鼠進(jìn)行行為測序、PSD觀察、氧化應(yīng)激和炎癥水平檢測后，發(fā)現(xiàn)FGF21在改善與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺陷中起著關(guān)鍵作用，其能夠激活Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)并減輕神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，小鼠中FGF21的敲除也降低了其PSD長寬度，MR對認(rèn)知功能的改善也被部分消除了。

簡而言之，該研究發(fā)現(xiàn)MR可以通過激活循環(huán)的FGF21進(jìn)一步保護(hù)突觸超微結(jié)構(gòu)和增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生基因、抑制神經(jīng)炎癥和氧化損傷，進(jìn)而改善認(rèn)知能力。該結(jié)果可能有助于開發(fā)新的飲食策略，以對抗衰老和某些神經(jīng)退行性疾病固有的認(rèn)知衰退，獲得可觀的臨床價(jià)值。

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參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721000884