機器之心專欄
機器之心編輯部
值得關注的是，對于超過3.5億的適齡婦女人群，即使以3-5年進行一次篩查的標準來衡量，我國目前的宮頸癌篩查覆蓋地區和人群數量仍然遠遠不足。來自騰訊天衍實驗室的AI電子***鏡輔診系統有望為「兩癌篩查」提供助力，輔助宮頸癌篩查全面落地應用和推廣，最大化釋放醫療普惠價值，助推我國醫療資源均衡化發展。
當第一次聽到醫生的診斷結果，宮頸癌患者最本能的反問就是「我怎么會得宮頸癌？」而且很多人感到疑惑，明明才剛檢查出來，怎么就晚期了？
宮頸癌是目前唯一病因明確、唯一可以早期預防和治療、唯一可能基本消滅的癌癥。也就是說，只要早診早治，宮頸癌完全可以預防、早期發現及治愈。但據全球癌癥統計報告顯示，僅2020年我國宮頸癌新發病例約11萬，死亡人數約5.9萬。
由于經濟發展的不均衡性,許多不發達地區接受教育程度低，不熟知宮頸癌的早期臨床表現，加上基層醫務人員***知識水平不足，早期篩查的可能性極低，故使得宮頸癌誤漏診率較高，導致部分宮頸癌一經確診即為中晚期，錯失了手術治療機會，顯著影響了患者的預后。因此，早期篩查宮頸癌成為臨床面臨的一大重任。
宮頸癌篩查挑戰重重
我國大部分的宮頸癌發病群體集中在醫療條件相對較差的地區。早在2009年，全國婦聯、衛生部就共同啟動了全國農村婦女和城鎮戶籍困難婦女「兩癌」（乳腺癌和宮頸癌）檢查項目，旨在通過篩查減少宮頸癌的發病率。近日，國家衛生健康委員會最新公布數據顯示全國宮頸癌檢查已覆蓋近2600個縣市區，免費檢查1.2億人次，成效顯著。但客觀來看，相比超3.5億適齡婦女人群，即使以3-5年進行一次篩查的標準來衡量，目前我國的宮頸癌篩查覆蓋地區和人群數量仍然遠遠不足。
而與龐大的適齡篩查人群形成鮮明對比的是，基層婦科醫師資源與能力嚴重不足。統計顯示，我國有80萬婦科醫生，懂得***鏡檢查和診斷的醫生不足婦科醫生總量的1/20。尤其在資源匱乏的偏遠地區，宮頸病灶復雜程度高、******鏡醫生稀缺、醫療水平層次不齊，***鏡檢查的準確性相對較低，漏診、誤診的情況時有發生，嚴重影響宮頸癌的篩查和預防效果。因此，盡管中國***連續在全國范圍內實施免費宮頸癌篩查計劃，但到2015年仍有超過30500名女性死于宮頸癌。
同時，在篩查技術層面也面臨難以突破的「瓶頸」。宮頸癌篩查目前采用的是「三階梯」法：HPV檢測或宮頸脫落細胞學初篩（TCT或巴氏涂片）、初篩陽性者的***鏡檢查與活檢、宮頸病理確診，三個階梯逐步推進。而***鏡檢查為宮頸癌篩查和診斷之間架起了一座橋梁，被作為診斷CIN（宮頸上皮內瘤變）和宮頸癌的最常用***之一，如果初篩發現疑似宮頸病變，通過***鏡明顯檢查發現患者可能患有宮頸上皮內瘤變或癌癥，就需要***鏡活檢（活體組織檢查）做出更確切的診斷。
***鏡師可通過***鏡將宮頸放大若干倍，以觀察到肉眼無法看見的上皮及血管變。***鏡下多點活檢是在宮頸***涂碘液與醋酸溶液著色后，多點定位取活體組織進行檢查，可發行細微的病灶，提高宮頸疾病診斷的準確率。且與傳統直視下宮頸活檢相比較，可降低漏診率，提高活檢陽性率。
然而***鏡下多點活檢存在以下局限性：一方面***鏡下無法看到宮頸管內病變，特別是對于鱗狀上皮交界縮入頸管內或宮頸萎縮者，需要通過進一步檢查（如宮頸管診刮）確診；另一方面，需要先進的***鏡設備及具備豐富經驗的***鏡醫師，才能取得可靠活檢標本，進行病理檢驗，且活檢取材必須夠深、夠大，因此***鏡多點活檢無法應用于門診普查中。
而且宮頸活檢本身也存在缺點。其一，因一般活檢組織很小，常只有一條組織而無間質，此情況往往不能確定為原位癌或浸潤癌，因此對診斷是否浸潤不理想，尤其當腫瘤細胞的數量很少且異形性不明顯，或伴糜爛壞死時；其二，制片所需時間長，一般都在十幾個小時以上，因此一般需要數天才出結果，有時可能延誤患者的治療；其三，宮頸活檢存在一定的假陰性（指實際有病但檢查未發現）。
造成宮頸活檢假陰性的原因又包括取材部位不當，特別是宮頸腫瘤中發現的原位癌，因患者沒有臨床癥狀，檢查時部分患者宮頸光滑或輕度糜爛；取材組織過小，組織擠壓嚴重，在制片過程中組織破碎；取材為大量壞死物，以致癌細胞相對很少，以及取材標本多依賴于醫生的主觀經驗，一旦醫生出現失誤，會直接耽誤很多患者在癌變前期或早期癌變階段獲得及時診療。
如何用AI輔助診斷宮頸癌
如何破解***鏡下活檢技術瓶頸，能否通過智慧科技輔助醫生精準對宮頸病變區域進行判斷、分割，以及進行精準活檢取樣，以輔助醫生更高效準確的進行宮頸癌前病變判讀，隨著人工智能、大數據技術的飛速發展，為宮頸病篩查技術研發創新應用帶來了新思路。
在中國醫學科學院北京協和醫學院喬友林教授團隊的指導下，由騰訊覓影牽頭，騰訊天衍實驗室提供算法支持，經過大量實驗研究，開發推出了一款基于深度學習的宮頸上皮內瘤變（CIN）和宮頸癌診斷的CAD系統——AI電子***鏡輔診系統，實現了利用AI技術輔助醫生閱片及進行***鏡下癌前病變的輔助診斷，作為***鏡醫師的「AI助手」，能幫助***鏡醫師幾十秒內智能識別異常患者，大大節省醫生工作量的同時，有效提升了宮頸癌篩查準確率，幫助基層醫生跨越「技術鴻溝」掌握宮頸癌篩查領先科技手段，已經過大量實驗和研究證明其準確率可達到專家級***鏡師診療水準，在真實臨床場景中擁有無限潛力。
AI電子***鏡輔診系統有望為全國宮頸癌篩查服務開啟「加速度」，并作為一種低成本、精準高效的宮頸癌診斷工具，實現讓早期宮頸癌檢查在全國社區和基層診療體系中全面普及，科技助力宮頸癌早篩早診高效開展，對我國婦女病防治工作及女性健康管理也具有深遠意義。
騰訊天衍實驗室在AI電子***鏡輔助診斷系統的研究中提出了新的深度學習框架
近日，騰訊天衍實驗室圍繞AI輔助篩查宮頸癌的研究論文，相繼在《BMCMedicine》、《IEEETransactionsOnMedicalImaging》、《MedicalImageAnalysis》及MICCAI等多個醫學頂級期刊及會議發表和收錄。
從技術層面來看，AI電子***鏡輔助診斷系統重點突破了醫生利用***鏡診斷宮頸癌與癌前病變時的幾大關鍵難題，包括宮頸病變區域進行精確分割、對不同嚴重程度CIN的精準分離、為***鏡醫師準確定位活檢部位提供指導等多項技術瓶頸，顯著提升了電子***鏡診斷效率和準確率。
由于子宮頸表面的光反射等成像條件有一定困難，醫師在檢查過程中需要準確對病變區域進行分割，為病理檢驗進行準確的標本取材。但病變區域分割以往比較依賴醫生經驗，如果醫生出現誤判，那么病理檢驗階段極有可能出現假陰性（指實際有病但檢查未發現），假陽性的誤診、漏診、過度活檢等現象的發生，貽誤病情。為此，如何提升基層醫院***鏡醫師***能力，精準分割宮頸病變區域等能力，也成為加速消滅宮頸癌待解決的問題之一。
提出全局注意機制特征庫，輔助***鏡醫師對圖像進行多尺度視角進行病變區域分割在臨床實踐中，***鏡醫師經常需要放大潛在病變區域，以便更清晰地觀察，如圖1（a）和（b）所示。在這些圖像中，病變區域大小千差萬別，這就對CAD系統進行精確地宮頸病變分割提出了多尺度特征提取的高要求。雖然一些解決方案紛紛出臺，如U-Net、PSPNet和DeepLab，但仍有改進的空間。
圖1:宮頸變分割數據集中的示例鏡圖像。宮頸上皮內瘤變(CIN)和宮頸癌的病變區域分別用綠色和藍色輪廓標注。從左到右：（a）、（b）、（c）、（d）、（e）。
基于此，AI電子***鏡輔助診斷系統提出了一種新的全局注意機制，即特征圖書館（featurelibrary）。該機制將整個骨干網絡視為一個特征庫，收集不同階段的所有特征，全局性地選擇有意義的特征來構成穩健的宮頸病變分割表征，并自適應地選擇不同尺度上的特征來重新校準最具信息量的表征，輔助***鏡醫師的臨床決策，而且可以為活檢部位的定位提供指導。
為了更好地訓練和評估該深度學習網絡，騰訊天衍實驗室構建了一個大規模的宮頸病變分割數據集（CINEMAdataset）。該特征庫中的數據集包含了來自近萬個病例的數萬張圖像，宮頸病變可分為宮頸上皮內瘤變（CIN）和癌癥，由經驗豐富的鏡醫師對其進行注釋。用于深度學習網絡的訓練和評估。實驗結果表明，該特征庫對宮頸病變區域具有較好的分割效果。特征庫是一個插件式模塊，可以很容易地集成到任何CNN中。
通過融合多時隙圖像排查低度鱗狀上皮內病變或更嚴重的病變（LSIL+型，由CIN1/2/3和癌癥組合）區域，準確識別需要***鏡活檢的患者醋酸目視檢查法(VIA)是常用的***鏡檢查***之一。典型VIA的過程可以概括為:首先，在宮頸上應用5%的醋酸，可將發育不良的上皮轉變為白***域(醋白色)。然后，***鏡醫師在VIA期間的不同時間點捕獲不同數量的醋酸后圖像。
宮頸區域在醋酸作用下逐漸變白，并且在施用醋酸120s左右變白最為明顯。VIA(150秒)結束后，非癌患者的白***域可能會消退，而LSIL+患者將會維持白***域。白***域的特征(白色程度、紋理等)被視為LSIL+診斷的一個指標。LSIL+識別的另一個重要臨床指標是白***域的持續時間。
當前，宮頸癌自動診斷系統針對VIA實驗多采用單時隙圖像，即僅使用一幅醋酸***鏡后的圖像進行診斷，宮頸發育不良分類的準確度高度依賴于醋酸后圖像的質量，而醋酸后圖像對噪聲的魯棒性不強，例如，鑷子等偽影可能會遮擋病變區域。此外，使用單一醋酸后圖像的框架不能利用VIA試驗過程中包含的有價值的信息，如白***域的維持時間。
為此，AI電子***鏡輔助診斷系統提出了一種采用延時***鏡圖像來進行LSIL+(包括CIN和宮頸癌)識別的深度學習框架，擬用框架包括關鍵幀特征編碼網絡和特征融合網絡兩個部分。該框架首先采用子宮頸檢測網絡從整個圖像中檢測出子宮頸區域。然后，利用分離特征編碼網絡對不同時隙的子宮頸區域進行特征提取（對醋酸試驗中大約在第60、90、120、150秒捕獲的的原始(醋酸前)圖像和***鏡圖像進行特征編碼）。最后，提取的特征通過基于節點和邊緣特征的可解釋性圖卷積網絡(E-GCN)進行融合，識別出需要活檢的患者。
基于細粒度病變描述建立***鏡數據集，提升CIN分級準確率早期發現宮頸上皮內瘤變(CIN)（可能是宮頸表面鱗狀細胞的癌前改變和異常生長）可以明顯提高患者存活率。WHO將CIN分為三個等級，CIN1(輕度)、CIN2(中度)和CIN3(重度)。不同的CIN（宮頸上皮內瘤樣病變）分級的治療***不同。盡管現有的研究提出了計算機輔助診斷(CAD)系統用于宮頸癌診斷，但是由于在***鏡下，CIN1和CIN2/3有很大相似性，但都未能實現精準分離CIN1和CIN2/3。
圖2：GRAND數據集中的***鏡圖像樣本。CIN1患者(a)的圖像外觀可能與***鏡下的CIN2/3(b)相似。CIN準確分級存在一些困難，如正常宮頸表面光反射引起的假病變區域(c)和偽影引起的閉塞(d)。
AI電子***鏡輔助診斷系統中，研究人員構建了一個***鏡圖像數據集（GRAND），用于采用細微病變描述對宮頸上皮內瘤樣病變分級。***鏡專家主要是通過觀察120s時***鏡圖像上顯示的宮頸醋白上皮質地(TAE)和血管外觀(ABV)來進行CIN分級。
對于每名患者，研究人員記錄下施用醋酸后120s的圖像，并邀請經驗豐富的***鏡醫師對兩個臨床有用的線索宮頸醋白上皮質地(TAE)和血管的外觀(ABV)進行相應標注，為深度學習網絡系統提供了額外信息并提高其CIN分級的準確率。
針對該數據集，研究人員建立了一個多評估者介導模型。提出的框架包含有幾個通過分別對比學習來利用細微病變特征TAE和ABV的子網絡系統(評估者)，以及一個從***鏡圖像中提取全部信息的骨干網絡。對GRAND數據集進行了一項綜合試驗。試驗結果證明了使用附加病變描述(TAE和ABV)的獲益，可將CIN分級準確率提高10%以上。此外，通過邀請***鏡醫師與AI電子***鏡輔助診斷系統競賽，評測出所推出的基準框架的CIN分級準確率與***鏡專家相當。
除此外，由于***鏡醫生在***鏡檢查時會分析圖像和非圖像信息(子宮頸細胞學檢查TCT和HPV狀態)，AI電子***鏡輔助診斷系統也盡可能準確地模擬***鏡專家的診斷，該輔助系統由兩個基于深度學習的模塊組成，分別用于對***鏡提示的分級和引導活檢。簡而言之，擬用AI電子***鏡輔助診斷系統首先檢測圖像的宮頸區域，以便后續特征提取，然后利用圖形卷積網絡來融合所提取的特征，最后將非圖像信息與圖像的融合特征連結起來，得出分級提示的結果，預測疑似病變區域，限制引導活檢部位的范圍。
通過十幾萬份***鏡圖像的培訓和驗證，AI電子***鏡輔助診斷系統與病理學結果作為黃金標準的一致性達到了82.2%的高水平，并且高于***鏡專家65.9%的原始***鏡解釋。上述研究表明，通過AI電子***鏡輔助診斷系統可有效協助基層醫院***鏡師，提升***鏡師診療水準，縮小三級醫院與基層醫院之間的診斷能力差距，提高宮頸癌篩查質量。
讓AI下沉基層
尖端技術的突破依賴于與醫療頂級專家合作，但醫療AI最廣泛的應用場景仍在基層。服務基層醫療機構，助力普惠醫療、服務分級診療、推進早癌篩查等也是醫療AI的主場景。
AI電子***鏡輔診系統有望為「兩癌篩查」提供助力，輔助宮頸癌篩查全面落地應用和推廣，高效提升宮頸癌篩查服務覆蓋人群范圍與服務效率，并有效緩解基層醫療服務能力和水平不足的現狀，助推衛生資源欠發達地區打通宮頸癌篩查鏈條的「最后一公里」，讓早期宮頸癌檢查可以在基層大范圍普及，幫助適齡婦女人群，尤其廣大農村女性從中獲益，最大化釋放醫療普惠價值，助推我國醫療資源均衡化發展。
科技改變生活，伴隨著互聯網、大數據、人工智能等前沿技術的爆發，科技正在推動基層醫院數字化升級，改善基層醫療服務質量與水平，幫助患者在基層得到更優質的就醫體驗以及更精準的診療，為改變中國醫療難題發揮科技價值。
附：相關發表論文題目與作者
題目：FeatureLibrary:ABenchmarkforCervicalLesionSegmentation作者：YuexiangLi,JiaweiChen,KaiMa,andYefengZheng題目：Computer-AidedCervicalCancerDiagnosisUsingTime-LapsedColposcopicImages作者：YuexiangLi,JiaweiChen,PengXue,ChaoTang,JiaChang,ChunyanChu,KaiMa,QingLi,YefengZheng,andYoulinQiao題目：GRAND:ALarge-scaleDatasetandBenchmarkforCervicalIntraepithelialNeoplasiaGradingwithFine-grainedLesionDescription作者：YuexiangLi,Zhi-HuaLiu,PengXuec,JiaweiChena,KaiMaa,TianyiQiand,YefengZhenga,You-LinQiao題目：Developmentandvalidationofanartificialintelligencesystemforgradingcolposcopicimpressionsandguidingbiopsies作者：PengXue,ChaoTang,QingLi,YuexiangLi,YuShen,YuqianZhao,JiaweiChen,JianrongWu,LongyuLi,WeiWang,YucongLi,XiaoliCui,ShaokaiZhang,WenhuaZhang,XunZhang,KaiMa,YefengZheng,TianyiQian,ManTatAlexanderNg,ZhihuaLiu,YoulinQiao,YuJiangandFanghuiZhao
